O cientista militar Robert Neville é o único sobrevivente em Nova York de um vírus criado pelo homem que destruiu a absoluta maioria da humanidade. De dia, ele vaga pela cidade vazia com um cachorro, tenta encontrar outros sobreviventes enviando mensagens de rádio e busca uma cura para o vírus a partir de seu sangue imune. De noite, ele se defende de ex-humanos infectados pelo vírus, que se tornaram mutantes canibais.